Tipo de Articulo: Comentarios Bibliogrficos

Titulo: Hofbauer LC, Rachner T, Singh SK. Fatal attraction: why breast cancer cells home to bone. Breast Cancer Res 2008;10(1):101

Title:

Actual. Osteol 4(2):89:90, 2008

Autor(es): Gabriela Picotto


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Laboratorio de Metabolismo Fosfoclcico y Vitamina D "Dr. Fernando Caas". Ctedra de Bioqumica y Biologa Molecular. Facultad de Ciencias Mdicas. Universidad Nacional de Crdoba. Crdoba, Argentina.

Las metstasis seas son una complicacin frecuente y severa de los tumores mamarios y se asocian a fracturas, dolor y disminucin de calidad de vida de las pacientes. La mayora de estas metstasis son osteolticas, con evidencia histolgica del aumento del nmero y actividad de osteoclastos. Desde hace mucho tiempo se sabe que los osteoclastos participan activamente en la destruccin sea inducida por tumores. A su vez, las clulas tumorales producen un ?factor activador de osteoclastos? que induce la resorcin sea y la liberacin de otros factores desde la matriz sea (PTHrP, IL-6, TGF-) que actan como factores de conservacin tumoral.

Un avance en el campo de la biologa del hueso se produjo hace diez aos (1) y fue la identificacin de RANKL (activador del receptor del ligando NF-kB) como el factor inductor de osteoclastos. RANKL (tambin llamado OPGL, TRANCE u ODF), producido por osteoblastos, es un miembro de la familia de factores de necrosis tumorales (TNF) que se liga a su receptor (RANK), presente en los osteoclastos. La funcin de este factor es estimular el linaje, promover la maduracin celular y prolongar la supervivencia de los osteoclastos, incrementando de esta manera la resorcin sea. La osteoprotegerina (OPG) es un receptor soluble (no anclado a la membrana plasmtica) producido tambin por los osteoblastos, que bloquea el ligado de RANKL a RANK y as bloquea la seal de diferenciacin para los osteoclastos. Un amplio espectro de enfermedades seas caracterizadas por aumento de la actividad de los osteoclastos como la osteoporosis, la artritis reumatoidea y las metstasis seas), han sido relacionadas a una alteracin del balance RANKL/OPG.

En 1999, se postul que RANKL podra ser tambin el factor crtico expresado en las clulas tumorales mamarias que produca la activacin de osteoclastos. RANK se expresa constitutivamente en la glndula mamaria normal y RANKL se induce durante el embarazo. Ambos son fundamentales para el desarrollo de la glndula para la futura lactancia. RANK y RANKL se expresan o pueden ser inducidos en muchas lneas celulares o cultivos primarios de clulas de cncer de mama. Las lesiones seas producidas en ratones susceptibles por induccin de tumores, pueden reducirse con anlogos de OPG. Estos estudios sugieren que un incremento local de la relacin RANKL/OPG es clave para el crecimiento en el hueso de metstasis mamarias y es un blanco potencial para una intervencin teraputica.

El sistema RANK/RANKL podra dirigir la migracin preferencial de las clulas tumorales de mama hacia el hueso. Tomando en consideracin la alta expresin constitutiva de RANK en distintos tipos de tumores mamarios, datos recientes sugieren que la expresin de RANK en las clulas de cncer de mama determinara si los tumores hacen metstasis en hueso, donde es abundante la expresin de su ligando correspondiente RANKL. Esta correlacin expresin de RANKL vs. osteotropismo ha sido demostrada en distintos modelos de tumores murinos. El bloqueo del sistema con la administracin externa de OPG redujo significativamente las lesiones tumorales en el esqueleto de estos animales.

En resumen, la interaccin cncer de mama y hueso se producira mediante el sistema RANK/RANKL. La expresin de RANK le permite a las clulas tumorales migrar al hueso donde a su vez estimulan la expresin de RANKL a travs de un contacto intercelular con osteoblastos. Esto crea un crculo vicioso: las clulas tumorales estimulan a los osteoclastos que degradan la matriz sea liberando factores de crecimiento y citoquinas que a su vez le sirven al tumor como factores de supervivencia.

Qu podemos aprender de estos descubrimientos? El ?mnage a trois? de clulas de cncer de mama/ osteoblastos/ osteoclastos est ligado con el sistema RANK/ RANKL/OPG, lo que explicara la migracin preferencial hacia el hueso y el estmulo de su destruccin. Sera importante quizs evaluar a las pacientes con riesgo de metstasis identificndolas segn la expresin de RANK en sus tumores primarios. Actualmente estas mujeres son tratadas con quimioterapia, radioterapia, bifosfonatos endovenosos o sus combinaciones. De ellos, slo los bifosfonatos promueven la apoptosis de los osteoclastos. Recientemente se ha desarrollado un anticuerpo monoclonal dirigido contra RANKL (denosumab) al que se evala en ensayos clnicos. El anticuerpo bloquea RANKL de manera similar a OPG. Se ha demostrado que disminuye la resorcin sea y el riesgo de fracturas (3). Se necesitan ms estudios a largo plazo para saber si nuestro conocimiento de la biologa celular sea y del sistema RANK/RANKL puede trasladarse a prevenir las metstasis seas en mujeres que padecen cncer de mama.

Referencias:


  • Lacey DL, Timms E, Tan HL, et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998; 93: 165-76.

  • Thomas RJ, Guise TA, Yin JJ, et al. Breast cancer cells interact with osteoblasts to support osteoclast formation. Endocrinology 1999; 140: 4451-8.

  • Lipton A, Steger GG, Figueroa J, et al. Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol 2007; 25:4431-7.


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